在治疗神经母细胞瘤的重要一步中，由费城儿童医院(CHOP)，埃默里大学Winship癌症研究所和神经母细胞瘤治疗新方法(NANT)联盟领导的国际研究小组已经表明，靶向治疗劳拉替尼在治疗高风险神经母细胞瘤方面是安全有效的。
发表在《自然医学》上的研究结果导致了3期儿童肿瘤学组(COG)临床试验的重大修订，该试验已将劳拉替尼纳入新诊断的ALK驱动的高风险神经母细胞瘤，以及与国际儿科肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤(SIOPEN)合作，计划对欧洲<>期试验进行修订。
“这项研究的结果对于高风险神经母细胞瘤患者来说是令人兴奋的，这些患者的肿瘤在ALK基因中具有遗传改变，并且缺乏针对这种通常致命的癌症的有效靶向治疗选择，”高级研究作者Yael P. Mossé博士说，他是费城儿童医院(CHOP)癌症中心儿科教授。“这项研究是CHOP数十年工作的高潮，始于2008年我们最初发现神经母细胞瘤中的ALK突变。我们在神经母细胞瘤中使用克唑替尼靶向ALK时遇到的困难促使我们寻找更有效的ALK抑制剂。
“我们于2013年开始在实验室测试lorlatinib，作为这项临床试验的结果，lorlatinib现在已经在关键的COG 3期试验中提前进行，这将有望支持FDA最终批准这种治疗。这是所有儿科癌症正向和反向翻译的一个重要例子，我们从科学和患者那里学习，并实时做出决定，以便在有可能产生实质性影响时快速开发新药。
“在这项试验中看到的深刻临床反应，在高度治疗耐药，复发的儿科癌症人群中，使我们能够现在为新诊断的ALK突变或扩增神经母细胞瘤患者提供劳拉替尼进入一线护理，该人群已知在标准护理中生存率较低，高风险治疗，”该研究的第一作者和试验联合Kelly Goldsmith说， 医学博士，埃默里大学Winship癌症研究所发现与开发治疗项目的联合负责人，亚特兰大Aflac儿童保健Aflac癌症和血液疾病中心的神经母细胞瘤/ MIBG治疗项目主任，埃默里大学医学院儿科副教授。“这项试验将真正改变临床护理的范式，并改善我们神经母细胞瘤患者的预后。
神经母细胞瘤是一种侵袭性小儿癌症，由早期神经细胞发展而来，通常表现为胸部或腹部的实体瘤。这种疾病占儿童癌症死亡人数的10%，存活率很低——只有不到50%的疾病患者存活下来，尽管我们最近对这种疾病的了解有所提高，并且开发了新的治疗方案，但对于复发的患者仍然没有已知的治愈疗法。神经母细胞瘤是一种众所周知的难以治愈的疾病，其特征是由分离和相互作用的基因突变引起的多种类型和亚型，这只会增加设计合理和有效疗法的复杂性。
一个重要的发现
2008年，Mossé博士及其同事发现间淋巴瘤激酶(ALK)基因导致大多数罕见的遗传性神经母细胞瘤病例。从那时起，她和来自世界各地的同事研究了ALK基因突变如何导致不同类型的非遗传性神经母细胞瘤。随后的研究表明，异常的ALK变化驱动了大约20%的新诊断的高风险神经母细胞瘤，并且在复发患者中，这种频率要高得多。
基于Mossé博士的发现，COG于2009年启动了一项针对神经母细胞瘤儿童的临床试验，该试验重新利用了克唑替尼，这是一种ALK抑制剂，已被FDA批准用于治疗由ALK基因异常引起的肺癌亚型成人。这项关键的 1/2 期试验导致 FDA 批准克唑替尼用于复发/难治性 ALK+ 间大细胞淋巴瘤的儿科患者和患有 ALK+ 不可切除/复发的炎性肌成纤维细胞肿瘤的儿科患者。
下一代治疗
然而，尽管克唑替尼在其他ALK驱动的癌症中表现出令人印象深刻的反应率，但来自2期COG试验的数据显示，患有神经母细胞瘤的儿童的反应率仅为约15%，强调需要更有效的下一代ALK抑制剂。
在筛选了许多抗ALK药物后，研究人员在临床前测试中发现，ALK和ROS-1抑制剂lorlatinib超过了克唑替尼的结果。利用这些数据，研究人员能够在儿童，青少年和成人ALK驱动的难治性/复发性神经母细胞瘤的儿童，青少年和成人中测试劳拉替尼的安全性，耐受性和抗肿瘤活性。
新方法显示出希望
在 NANT 的 1 期试验中，研究人员发现，单独给予劳拉替尼或与化疗联合使用在患有复发/难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤的儿科、青少年和成人患者中是安全且可耐受的。劳拉替尼在携带三种神经母细胞瘤特异性热点ALK突变的所有年龄段患者中表现出临床活性，包括先前接受过其他ALK抑制剂的患者。
大约30%的18岁以下患者对该药物有反应，大约67%的18岁以上患者有反应。18岁以下的患者联合化疗的反应更好，63%的患者对联合治疗有反应。研究人员指出，与老年患者相比，单独使用劳拉替尼治疗的年轻患者 - 特别是那些扩增称为MYCN的癌基因的患者 - 反应较少。
他们怀疑这可能反映了这些患者肿瘤内的异质性，并表明对于MYCN突变的患者，单独使用劳拉替尼是不够的，但与化疗联合使用时具有希望。迅速将这种药物预先转移到ALK改变患者的亚群中，提供了一个机会来追踪这种疾病的关键驱动因素，以防止复发。
劳拉替尼在所有年龄段的安全性在范围和等级上与非小细胞肺癌劳拉替尼研究中报告的安全性相似。使用劳拉替尼的神经母细胞瘤患者也经历了体重增加和循环脂质增加，但这些可以通过支持性护理和饮食管理来控制。